重症患者长期认知和功能障碍

李之晗蔡君婷翻译徐道妙校对

随着重症疾病存活率的增加，患者和医疗服务提供者面临着包括认知和功能损害在内的长期后遗症的处理。纵向研究表明，住过院的重症患者至少存在1-5年的认知和功能障碍。受影响的认知领域包括记忆、注意力和反应速度。功能性障碍包括身体虚弱、耐力下降，以及依赖他人完成日常生活的基本任务（如洗澡或进食）。在长期恢复轨迹中，多种危险因素已被识别，包括疾病的严重程度和严重的脓毒血症、机械通气时间的延长、以及谵妄。入院前状态包括虚弱、高水平的先前并存疾病和基线认知功能障碍也与重症疾病后的障碍有关。认知和功能障碍的发展可能是多因素的，多种机制已被提出。在长期认知功能障碍的患者中，都观察到了神经系统的炎症、血脑屏障的破坏和大脑结构的改变。全身炎症还与肌肉功能完整性和功能的改变有关，而肌肉功能完整性和功能的改变与ICU获得性虚弱和长期功能损害有关。减轻长期损害的方法包括预防战略和出院后的康复干预。谵妄是长期认知功能障碍的一个公认的危险因素，使用谵妄预防策略对认知保护可能很重要。目前的证据支持减少整体镇静，谨慎选择镇静药物，包括避免使用苯二氮卓类药物，并有针对性地达到镇静目标，以避免过度镇静。每天的觉醒和自主呼吸试验以及早期的动员在认知和功能方面都显示出益处。多因素预防的集束化管理是改善ICU患者护理的有用工具。关于认知康复的数据有限，而关于功能康复的研究却有相反的结果。继续研究和实施预防战略和康复干预措施，将有望提高日益增多的危重病幸存者的生活质量。（安内斯阿纳格，年；:-80）

重症患者的管理的进步导致了生存率的提高，但不一定带来生存质量的提高。在危重病中幸存下来后，许多患者有长期认知和功能的障碍，导致长时间康复、需要住院治疗、就业减少和严重的护理负担，所有这些都是重大的公共卫生问题。认知障碍表现为在记忆、注意力、处理速度、视觉空间能力和执行功能方面的缺陷。功能损害是指身体虚弱和耐力下降，这可能导致残疾-无法执行诸如进食、洗澡或穿衣等体力活动。以下综述考察了当前关于这些损伤的流行病学、危险因素和机制的文献，以及防止患者在危重病后发生长期认知和功能障碍。

流行病学

早期对危重病后长期认知障碍的流行病学研究差异很大，报告的患病率为4%-62%。这个区间是从多个小队列研究中获得的数据，这些研究仅限于单一疾病状态（如脓毒血症、急性呼吸窘迫综合征（ARDS））或ICU的类型，并在2个月到10年的时间内收集。描述ICU出院后的认知和功能障碍的一个最大的多中心队列研究是ICU存活者神经心理功能障碍的危险因素及发生率研究。在这项前瞻性试验中，纳入了内科和外科ICU名呼吸衰竭或休克患者。出院后3个月和12个月使用替代测试来评估认知和功能状态，以确定危重症基线。整体认知和执行功能分别使用RBNAS和TMT（B部分）来评估。在出院后3个月内的危重疾病幸存者中，有40％的分数低于年龄校正后标准的1.5SD，这与轻度至中度脑外伤后患者的得分相当，而26％的分数比正常人低2SD以上，与轻度阿尔茨海默氏病患者的得分相当。在12个月的患者中，这一效果分别持续34％和24％的水平上。此外，参与者在3个月和12个月时表现出执行功能低下。在所有有认知障碍症状的患者中，在3个月和12个月时，与阿尔茨海默病相比，血管性痴呆患者的认知测试分数分布显示出皮层下的异常。

对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）存活者进行危重病后远期功能转归的首次检测。一项对名因ARDS住院存活并在出院后3、6和12个月完成评估的患者进行的研究发现，患者在6分钟步行测试和36项医疗结果的简短调查中持续低于预期值。这提供了一些从ICU出院后长期功能残疾的初步证据。在ICU幸存者研究揭示神经心理功能障碍的危险因素和发生率中，基本功能能力通过Katz日常活动问卷进行评估，高级功能通过Pfeffer功能活动问卷对日常生活活动进行评估。在3个月时，32%的人在日常生活活动中至少表现出部分障碍，26%的人在日常生活工具活动中表现出障碍。在12个月时，22%的人仍然在日常生活活动中存在障碍，23%的人仍然在工具性日常生活活动中存在障碍。在评估这些损害（即新获得的认知障碍、残疾、抑郁）的同时发生率时，通常将其称为重症监护后综合症。另外的分析发现12个月时有超过50%的患者至少有一种重症监护后的问题。在12个月内，超过2个领域的问题出现在大约20%的患者中；而在12个月时，所有3个领域都有问题只出现在4%的患者中。

对长期轨迹的另一项研究使用了来自团体健康合作组织的数据，该数据对名65岁以上无基线痴呆的受试者进行了纵向评估。每2年使用一次认知能力筛选工具完成对认知轨迹的评估。如分数较低则对痴呆症的进一步评估。调查人员发现，与未住院的人相比，因急诊和危重病住院的患者认知能力突然下降的可能性增加。数据还表明，非危重病住院治疗显著增加了50%的痴呆发病风险，并表明危重病可能使痴呆发病风险增加一倍；然而，这项研究并没有充分的发现后者的差异。除了长期认知能力下降外，危重病与身体机能下降相关，表现为步态速度和坐位起立的速度显著降低，日常生活中有1项以上活动有困难或需依赖别人。危重病使发生≥1项日常生活活动障碍的几率升高了大概8倍。值得注意的是，从出院到评估的中间时间是天，这表明功能下降通常持续到出院后1年。

危重病对认知和功能状态的有害影响已经被证明对患者的影响远远超过了一年。在对名危重病期间需要机械通气的患者进行的长期评估中，61%的患者在出院后1年存活并恢复到Barthel指数测量的功能基线，只有53%的患者在5年存活并恢复到功能基线。上述对名ARDS幸存者的研究在出院5年内继续进行评估。在为期5年的评估中，参与者在6分钟步行测试中表现出持续下降，表明运动耐力持续受损。此外，36项医疗结果的简短调查的体格部分得分仍低于正常值1SD，与生活质量下降相一致。这些结果与近期例ARDS患者的队列研究结果相似，后者显示，在确诊后2年内，生活质量和耐力测试的下降幅度最大，其次是上肢肌力。

大型回顾性数据库研究也表明，严重疾病后的损伤率很高。一项回顾性分析是关于名重症脓毒症患者在一个专业护理机构住院恢复的轨迹。研究人员发现，34%的患者表现出严重或非常严重的认知障碍，72.5%的人在进入专业护理机构时表现出日常生活活动的最大或全部依赖性。认知障碍和日常生活活动中的依赖都与较短的生存时间有关。一项超过名存活并出院（从医疗保险受益人的样本中随机抽取）的重症监护患者的研究发现，与匹配的对照组相比，在3年内诊断痴呆的风险增加了大约50%。有趣的是，危重病期间累积的风险因素几乎占了痴呆症的全部的附加风险，强调了临床医生在减轻长期损伤负担方面可能产生的影响。

总的来说，来自危重病人的前瞻性观察研究、前瞻性社区观察研究和大型回顾性研究的大量数据表明，危重病人的幸存者面临着在发病后可能持续数年的认知和功能损害的巨大风险。随着ICU生存率的不断提高，这是一个日益严重的公共健康问题。

长期损害的风险因素

许多危险因素已经被确定会引起长期认知（表1）或功能（表2）损害，同时一些因素是相关的或可能增加这两类损害的风险。脓毒症常与危重病和急性器官功能障碍有关但也会出现更深远的影响。利用前瞻性队列的数据，健康和退休人员研究分析了脓毒症幸存者在感染前和感染后的认知和功能评估。研究人员发现，严重脓毒症与高达3倍的中重度认知障碍和1.5个新的功能限制独立相关。其他长期认知和功能损害的共同危险因素包括年龄增长、基线认知损害、较高的合并症的病前负担和更长的机械通气时间。

在评估长期认知功能障碍时，在ICU幸存者研究中揭示了神经心理功能障碍的危险因素和发生率，确定住院时谵妄的持续时间与出院后3个月和12个月整体认知功能恶化有关，独立于镇静和镇痛药物、年龄、预先存在的认知障碍、并发症、或ICU内衰竭器官的数目。然而，教育年限的增加有助于防止认知功能的恶化。这一观察结果再次出现在一项更大的分析中，该分析增加了来自MIND-ICU研究的数据：退伍军人谵妄和痴呆在ICU生存的风险因素和发病率的揭示ICU幸存者中住院谵妄持续时间越长，整体认知能力越差，而较高的基础教育是保护性的。这项分析还表明，在这组危重患者中，手术或麻醉下并不会增加长期认知障碍的风险。心脏手术后谵妄，最常见的是在心血管ICU，也与一些人群的认知能力进一步下降和认知轨迹改变有关。在一项对名无痴呆病史患者心脏手术后的研究中，26%的患者在5年内发展为痴呆症，术后谵妄的发生风险增加7倍以上。最近，一项对名心脏手术患者的研究发现，术后谵妄的患者在3个月时有更大的整体认知能力下降，持续1年的认知处理速度下降。除了急性脑功能障碍之外，还可能影响与危重病相关的长期预后的其他因素包括低氧血症、血压病理变化、血糖异常、镇静和输血；然而，对这些因素的影响的研究尚未得出结论，证据有力地指出谵妄的存在和谵妄持续时间的增加是晚期认知障碍的有力预测因素，强调了ICU中谵妄预防策略的重要性，并保证对ICU中谵妄患者的预后进行考虑。

在整个危重疾病过程中获得的基线功能状态和虚弱是长期功能障碍的两个主要风险类别。PEP项目跟踪了名年龄在70岁以上，没有基线残疾的社区居民。每18个月对所有参与者进行一次综合评估。在研究过程中因危重病住院的参与者中，41％入院前虚弱的参与者在危重病发生后的6个月内显示出功能障碍。入ICU后，听觉和视力方面的缺陷也与功能恢复不良有关。基线体重指数和自我功能效能（进行功能活动的自信心）较高的个体更容易恢复到功能基线。近年来，ICU获得性虚弱已成为对于严重疾病后出现的虚弱现象的良好描述，通常与败血症和多器官功能障碍有关。还发现，高龄和每天卧床会增加ICU获得性虚弱风险。诊断出院时机械通气后患者的ICU获得性虚弱与6个月时的身体机能下降有关。此外，虽然虚弱会随着时间恢复，但出院时ICU获得性虚弱的存在与24个月内身体机能的严重受损和与健康相关的生活质量下降有关。疾病严重程度的增加和ICU停留时间超过14天也与更多的功能障碍有关。越来越多的证据表明，ICU中多达三分之一的幸存者会在重病后发展为慢性疼痛，进而可能会干扰其功能状态。在ICU幸存者队列的揭示风险因素和神经心理功能障碍的发生率的研究中，分别有77％和74％的患者在3个月和12个月时报告疼痛症状，其中59％和62％的患者报告疼痛症状干扰3个月和12个月的生活。确定患者的功能的基线水平并评估ICU获得性虚弱是是帮助医疗机构识别长期功能损害风险最高的患者的重要步骤。

长期损害的机制

导致长期认知和功能损害的损伤机制尚未得到很好的描述，这可能是由于疾病过程的复杂性和多因素性（图）以及这一研究处于早期阶段。对院内谵妄和长期认知障碍患者的神经影像学研究发现了包括脑萎缩和白质破坏在内的结构变化。在出院时，ICU谵妄患者的脑室与脑的比率增加，这与脑萎缩相一致，如果这在3个月的随访中仍然存在，则与出院后12个月内的认知障碍有关。同样，ICU长期谵妄与胼胝体和内囊前肢的白质改变有关。再者，3个月时未能解决与出院后12个月的认知障碍有关。术后谵妄还与随后脑室周围、额叶和颞叶白质的完整性降低和扩散增加有关，因此，导致急性脑功能障碍的损伤过程可能发展为影响长期认知的慢性结构改变。

在危重疾病中经常发生炎症变化，并可能诱导神经炎症循环，从而导致神经影像学观察到的细胞凋亡和萎缩。脓毒症是一种高度促炎的疾病，其特征是细胞因子的过度产生，这些细胞因子包括肿瘤坏死因子和白介素，例如白介素-1，白介素-6和白介素-10。对住院期间曾入住过ICU的患者出院前48小时内的炎症细胞因子水平分析显示，其白细胞介素-6和白细胞介素-10的第25百分位数的水平较高与长达48个月的认知能力下降有关。有一种假说认为，外周细胞因子活性升高会诱导炎症级联反应，从而激活正常情况下处于静止状态的中枢小胶质-巨噬细胞细胞，从而产生促炎性细胞因子和活性氧蔟，并向大脑募集单核细胞，从而导致神经元凋亡和脑水肿。外周细胞因子还与血脑屏障的内皮细胞结合，改变其粘附和通透性，促进细胞因子的跨血脑屏障转运。血浆中SB水平升高表明血脑屏障或星形胶质细胞损伤，E-选择素升高是内皮细胞损伤的标志。危重病开始时SB和E-选择素的升高与危重病后第3个月和第12个月的认知功能下降有关。

与认知功能相似，危重病（如败血症）相关的炎症过程可能在体力损害的发展中起作用。这在一项ICU获得性虚弱患者的队列研究中得到了证实，这些患者白细胞介素-6、白细胞介素-8、白细胞介素-10和趋化因子水平比那些没有ICU获得性虚弱的患者显著升高。ICU获得性虚弱表现出两种病理生理特点：多发性神经病和肌病。危重病多发性神经病以近端肢体对称性无力为特征，可能累及呼吸肌。这不是一个组织破坏的过程，因为肌酸激酶水平保持在正常范围内，也没有发现神经脱髓鞘改变。危重病肌病是一种原发性肌病，在电生理检查中，复合型肌肉动作电位的幅度减小，持续时间延长，而直接刺激时肌肉兴奋性降低。与对照组相比，对名重症患者肌肉活检的组织学分析显示，蛋白水解相关基因上调，蛋白质合成相关基因的表达降低。重症患者的肌肉萎缩，肌纤维变小以及更常见肌内的肌球蛋白丢失。ICU获得性虚弱后持续的肌肉萎缩似乎与持续的蛋白水解，炎症或代谢失调无关，而是与卫星细胞含量减少有关，表明受损肌肉的再生能力下降。

综上，尽管正在进行的研究继续深入了解认知和功能损伤的复杂机制，与危重病相关的炎症级联反应可能在引发神经系统和肌肉组织结构改变中起着不可或缺的作用，从而导致长期的认知和功能恶化。

预防

危重病后认知和功能损害的后果可能会持续数年，并对患者和护理人员的生活产生重大影响，因此危重病护理团队的成员必须调整护理措施，并确定可预防的损害的原因。这包括避免谵妄和低氧血症，仔细控制血糖，尽量减少血压的病理变化。研究的一个主要领域是预防和治疗谵妄的可逆病因，越来越多的证据表明ICU镇静策略的选择可能对谵妄的发展产生重要影响。最近的研究表明，苯二氮卓类的使用与增加脑功能障碍的风险和机械通气时间延长有关。随着有说服力的证据的出现，趋势已经开始从使用苯二氮卓类药物转向短效替代品，包括含γ-氨基丁酸的丙泊酚和α-2激动剂右美托咪定。靶向镇静和减少神经功能障碍的最大有效性研究选取了内科和外科ICU的患者随机接受劳拉西泮或右美托咪定镇静。接受右美托咪定的患者更有可能达到目标镇静水平，无谵妄或昏迷的存活天数更长，发生谵妄的风险降低60%。与咪达唑仑研究相比，右美托咪定的安全性和有效性也有类似结果，右美托咪定镇静可缩短使用呼吸机的时间，减少谵妄。丙泊酚与右美托咪定用于心脏手术后镇静的比较显示，接受右美托咪定的患者发生谵妄的风险和谵妄持续时间降低。以镇痛为基础的镇静策略也为苯二氮卓类提供了一种替代；然而，这一策略与脑功能障碍之间的关系尚未得到很好的研究。在一项心脏术后病患者的试验中，比较了吗啡镇静策略和右美托咪定，发现接受右美托咪定的患者谵妄时间缩短。现在这些镇静策略对减少谵妄的影响已经确定，研究正着眼于它们对随后的长期损伤的影响。

除了药物选择，ICU镇静管理的第二个重要组成部分，是监测镇静深度和轻度镇静。深度镇静水平与较差的临床预后相关，包括机械通气时间延长，ICU入住天数增加，为评估神志状态而进行的放射性检查频率增加，以及出现谵妄的可能性增加。与深度镇静目标相比，轻度镇静的无呼吸机天数增加，深度镇静引起的健忘症会增加出院后2年内神经认知后遗症的风险。当用脑电图监测时，伴爆发抑制的深度镇静与较高的死亡率相关。此外，RASS评分为-3至-5的深度镇静次数与2年内死亡率增加相关。相反，每日间断停用持续输注的镇静药物会减少机械通气和ICU入住时间，在此基础上，觉醒和呼吸控制试验协调了每天的自发觉醒和呼吸试验，发现镇静剂的使用减少了50%，ICU内无昏迷和无呼吸机日更长，并降低了12个月的病死率。除了每日唤醒外，实施基于RASS评分的镇静方案还会减少镇静药物的使用、减少ICU入住时间和住院时间。

从深镇静中脱离出来的ICU治疗范式还包括通过早期活动和物理治疗努力防止功能衰退。为了消除机械通气患者无法参加活动的传统观念，许多研究已经证明了早期物理治疗的安全性和可行性，这些治疗包括被动和主动活动，床上活动，下床，坐，行走前锻炼，步行。与延迟物理治疗相比，感染性休克早期物理治疗已被证明可以抵消严重疾病对肌肉的病理影响，通过保留肌肉纤维横截面积和下调泛素-蛋白酶体途径（肌肉分解的一种机制）基因标志物的表达。与常规护理相比，使用床边测功仪的早期运动干预与较高36项健康调查短表的身体功能的评分、增加6分钟步行距离和增加出院时等长股四头肌力量有关。在临床上，早期物理治疗更可能使患者出院时恢复到基线功能水平。每日自发觉醒试验中随机接受早期物理治疗和专业治疗的机械通气患者与单独接受唤醒试验的患者相比，出院时恢复基线功能的可能性更大，谵妄持续时间更短，无呼吸机天数更长。最近，一项随机对照试验发现，在外科ICU患者中，早期目标定向性活动与常规治疗相比，减少了ICU谵妄的发生率，增加了ICU无谵妄的天数，增加了出院时功能的独立性，增加了出院后回家的机会而非去康复机构。重要的是，包括谵妄、住院时间和出院时功能的独立性在内的结果，在早期活动启动和镇静方案相结合的试验中改善最好。

为了优化提供给患者的重症护理并预防重症患者短期和长期的后遗症，已实施了基于证据的，包含多项措施促进活动的集束化治疗，并从总体上改善了患者结局。基于早期在内科和外科住院患者中减轻谵妄的集束化治疗，唤醒与呼吸相结合、谵妄监测/管理、早期运动/活动的集束化方案已发展成加强治疗，尤其是在ICU患者中。这一集束化方案的实施减少了谵妄的发生率和持续时间。最近，这种多元策略已被重症医学协会采用并扩展为ABCDEF集束化的一部分：即评估、预防和管理疼痛；每日自发觉醒试验和自主呼吸试验；选择镇静剂；谵妄评估、预防和管理；早期动员；家庭参与和授权。ABCDEF集束化策方案的大规模实施试验表明，增加对多元干预的依从性与生存率的增加以及无谵妄和无昏迷的天数有关。不幸的是，目前尚缺乏有关该集束化疗法对减少长期认知损害影响的数据。表3总结了防止长期认知损害的策略。

根据改善谵妄，降低呼吸机使用时间和改善生存为目标的现有数据，还不能很好地得出和建立来预防长期认知和功能损害的策略。认知和功能损伤是一个复杂的多因素问题，多元的预防集束化策略是有希望的干预措施，其长期效益需要进一步研究。

康复

危重病后身体和认知障碍的日益普遍增加了存活者的康复需求，从门诊治疗到机构治疗。康复干预措施千差万别且缺乏标准化的治疗方法和治疗目标。此外，康复策略的研究通常规模较小，并且产生了相互矛盾的结果。Cochrane回顾了6项从ICU出院后的运动康复研究，一共包括名曾经需要≥24小时机械通气的ICU存活者，这些患者对运动疗法的效果还没有结论。这些研究在规定的运动类型、参与者功能锻能力的测量以及结果的呈现等方面差异很大，使研究人员无法对研究结果进行任何统计检验。出院时对患者的评估也存在很大的差异，大多数研究都纳入了所有在ICU内需要机械通气的患者。Connolly等人发现在评估和识别最需要康复的患者方面仍需要进一步艰难的工作。在诸如哪些患者会从危重病后的康复干预中获益，应如何识别这些患者，以及应提供何种干预等方面目前仍缺乏证据。为了应对这些挑战，一项Delphi共识研究为康复提供者和理疗干预确定了一些必要的手头信息，这些信息强调了一系列关键结果，包括锻炼能力、肌肉力量、日常生活的功能能力、活动能力、功能生活质量和疼痛。

提供给患者出院后的康复干预最初

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