neurosci lett

zou等[15]研究认为da促效剂pramipexoie能明显减轻da、l-dopa细胞毒性及由此产生的黑质细胞凋亡,有效抑制da、l-dopa氧化终产物黑色素的形成

1980年wyllie对细胞死亡进行了新的分类,把病理因素作用使细胞膜失去完整性导致的细胞溶解称为坏死(necrosis);生理或病理条件下基因控制的细胞死亡称为凋亡在一定条件下凋亡模式的死亡还可转化为坏死模式的死亡hartley等[3]用体外试验表明低浓度1-甲基-4-苯基吡啶离子(mpp+)对线粒体复合酶ⅰ的抑制可以造成da能神经细胞凋亡,而高浓度主要引起坏死mayo等[4]通过生化及分子生物学研究发现小剂量6-ohda诱发pc12细胞凋亡,大剂量则诱发细胞坏死

5 pd细胞凋亡基因调控

[7]lanlord vf,brugg b,michel pp,et al.[j].j neurochem,1997,69(4):1612-1621.

[13]schierie gs,hansson o,leist m,et al.[j].nat med,1999,5(1):97-100.

5.3 c-jin和c-fos

[12]saporito ms,brown em,miller ms,et al.[j].j pharmacol exp ther,1999,288(2):421-427.

5.2 p53

作者简介:曹 非(1968-),男,湖北武汉人,主治医师,博士研究生

虽然多种因素导致pd,但可能都通过一条共同的最后通路即细胞凋亡而致在此认识上,采用各种抗细胞凋亡治疗措施保护da神经元,阻止病程进一步发展,将成为未来pd治疗研究的方向

参考文献

国外医学内科学分册2000年2月第27卷第2期

c-jin和c-fos是细胞内即早反应基因,它们对细胞内外和各种刺激(炎症、自由基等)和dna损伤反应表达增加oo等[10]发现c-jin表达增加与黑质细胞凋亡存在的时间、区域相关,关有凋亡形态学表现c-fos也参与了损伤,但不存在时间、区域关系

5.1 bcl-2基因及家族

[10]oo tf,henchcliffe c,james d,et al.[j].j neurochem,1999,72(2):557-564.

帕金森病与细胞凋亡

pd患者黑质纹状体内da代谢加速,da在存在氧和水时,受单胺氧化酶(monoamine oxidase,mao)作用生成过氧化氢、醛和氨,诱发氧化应急反应ziv[5]提出pd细胞凋亡是与da代谢产生的过氧化作用相关的,研究发现内在的da能使减数分裂后的鸡交感神经细胞凋亡,且在单胺类递质中,da作用最强,5-羟多巴胺、去甲麻黄碱仅有轻、中度作用,pd神经细胞凋亡能抑制内生神经递质及其氧化代谢产物的毒性作用,所以细胞凋亡控制系统可能是调节黑质纹状体退行性变的关键hassouna等[6]发现小鼠经腹腔注射1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(mptp)后黑质区bax mrna合成增加,其病理意义是促进细胞凋亡

有研究证明人脑黑质全部细胞均有bcl-2分布,ziv[5]研究发现通过病毒携带的凋亡抑制基因bcl-2能明显保护大鼠pcl2细胞不受da毒性损害,表达bcl-1的细胞提取物对da及黑色素的氧化毒性作用也能产生明显抑制,阻止da处理的pc12细胞内巯基减少,bcl-2抗氧化作用可能成为pd治疗方法近年又发现bcl-2家族中另外两个基因bcl-x和baxbcl-xl具有抑制细胞凋亡功能,而bcl-xs,bax则可抑制bcl-2作用,bcl-2和bax表达比例决定是否发生凋亡hassouna等[6]发现小鼠经腹腔内注射mptp后,其脑内黑质区bax mrna增加,注射后3天和6天分别达到正常的2倍和3倍,表明mptp诱导bax表达能促进细胞凋亡bcl-2抑制细胞凋亡的机制可能是:抗氧化作用、阻止ca2+穿出线粒体、抑制细胞色素c从线粒体释放、抑制ice合成等

帕金森病(parkinson's disease,pd)是一种较常见于中老年人的黑质及黑质纹状体通路变性的疾病,患者中脑黑质多巴胺(dopamine,da)能神经元减少到正常的20%时出现临床症状和体征pd病因尚不清,新近的研究表明细胞凋亡(apoptosis)亦是pd发病的一个重要机制细胞凋亡与细胞增殖分化在基因调控下互相保持一种生理平衡,凋亡过多或过少都可以打破这种平衡而导致多种疾病的发生

[3]hartley a,stone jm,heron c,et al.[j].j neurochem,1994,63(5):1987-1990.

[11]gelowitz dl,paterson ia.[j].pharmacol biochem behav,1999,62(2):255-262.

[8]swerdlow rh,parks jk,millier sw,et al.[j].ann neurol,1996,40(4):663.

[4]mayo jc,sainz rm,antolin i,et al.[j].brain res,1999,818(2):221-227.

童萼塘(1936-),男,上海人,教授,博士导师,湖北省神经康复学会主任委员

2 pd病理过程中细胞凋亡与坏死的关系

4 pd细胞凋亡信号转导

[6]hassouna i,wickert h,zimmernann m,et al.[j].neurosci lett,1996,204(1-2):85-88.

tompkins等[1]用原位末端标记法(tdt-mediated-biotinylated-dutp nick end labeling,tunel法)检测正常人及pd患者脑黑质中的dna降解片段,发现被标记的神经元存在凋亡样改变,超微结构分析表明存在核浓缩和凋亡小体形成kingsbury等[2]用tunel法发现16例病理确诊为pd的病人黑质有凋亡细胞,凋亡小体可见于黑质胶质细胞

6 pd细胞凋亡的治疗

氧自由基和毒性更大的羟自由基可引起细胞内dna、rna、蛋白质及多糖高分子物质氧化、交联、变性和降解,还可引起细胞膜和线粒体不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应而使细胞损伤,最终导致细胞死亡在pd发病中产生自由基的物质有:da氧化分解产物、铁的聚集、神经黑色素合成产物france等[7]用细胞穿透剂c2酰基硝氨醇激活依赖神经鞘髓磷脂的细胞凋亡,致使一过性活性氧释放,6小时达高峰,此时有核易位出现,但线粒体功能正常12小时出现细胞核浓缩,变为碎片,线粒体功能障碍,表明自由基信号在细胞凋亡径路上起重要作用swerdlow等[8]研究发现pd患者多种组织存在线粒体复合酶ⅰ缺乏,这种缺陷存在于体外细胞系时可致自由基产生增加,导致细胞对mpp+诱导细胞凋亡敏感性增加merad等[9]对ns20y神经细胞株用谷胱甘肽(gsh)合成抑制剂(l-buthionine-(sr)-sulfoximine)治疗,发现1小时活性氧增加,3小时达高峰,gsh为正常的30%,24小时gsh接近消失,48小时线粒体功能障碍,5天出现细胞凋亡,结论是过氧化、线粒体功能障碍、dna碎片是gsh缺乏所致pd细胞凋亡的早期表现

摘 要 帕金森病发病机制至今未明,近年研究提出了细胞凋亡学说,自由基等诱因启动子这一机制,通过多种受体凋亡信号转导进入细胞,导致黑质纹状体多巴胺能神经元凋亡,这一研究对探讨帕金森病的发病机制及其治疗方向有着重大意义

[1]tompkins mm,bagall ej,zamrini e,et al.[j].am j pathal,1997,150(1):119-131.

关键词:帕金森病 细胞凋亡

曹 非(综述) 童萼塘,孙圣刚(审校)

[14]woodgate a,macgibbon g,walton m,et al.[j].brain res mol brain res,1999,69(1):84-92.

p53是一种抑癌基因,分为野生型p53(wtp53)即正常的p53、突变型p53(mtp53)mtp53具有促进细胞凋亡作用,机制可能是:①降低细胞内源性bcl-2蛋白表达和抑制其功能②提高细胞内bax蛋白表达,使bcl-2/bax蛋白比例失调,促进细胞凋亡,bax可作为p53即早反应基因wtp53在细胞生长过程中作为一种“分子警察”(molecular police),若dna受损,p53蛋白水平升高,可以终止增殖,使受损细胞获得修复dna时间,如dna受损无法修复,则p53蛋白持续升高,阻止dna复制和修复进行,引起细胞凋亡wtp53对细胞凋亡有抑制作用

[5]ziv i,offen d,barzilai a,et al.[j].j neurol transm,1997,49(suppl):195-202.

(同济医科大学附属协和医院神经内科,湖北 武汉 )

[2]kingsbury ae,mardsen cd,foster oj.[j].mov-disord,1998,13(6):877-884.

来自外界的死亡信号通过细胞受体介导和内在信号的转导途径,最后启动细胞凋亡现在已知这类凋亡受体的有t淋巴细胞抗原受体(tcr)、肿瘤坏死因子受体ⅰ型(tnf-ri)、fas/apo-1受体、干扰素受体和糖皮质激素受体等

[15]zou l,jankovic j,rowe db,et al.[j].life sci,1999,64(15):1275-1285.

1 pd细胞凋亡存在的依据

3 pd细胞凋亡诱发因素

[9]boudia mm,nicole a,baron ds,et al.[j].biochem pharmacol,1998,56(5):645-655.

孙圣刚(1951-),男,湖北武汉人,教授,硕士导师,中华神经科学会青年委员

随着pd病因研究的深入,其治疗手段也不断丰富针对pd细胞凋亡,gelowitz等[11]通过动物实验发现不可逆单胺氧化酶b抑制剂(deprenyl)是pd治疗的辅助用药,其代谢产物能抑制pd细胞凋亡,还能减缓病程发展saporito等[12]用cep-1347/kt-7515(c-jin n-末端激酶抑制剂)能减轻mptp的毒性作用,并能抑制小剂量mptp诱发的小鼠pd模型黑质细胞凋亡mayo等[4]通过超微结构观察证实melatonin对神经细胞有保护作用,并能抑制由6-ohda诱发的pc12细胞凋亡schierie等[13]针对pd大鼠移植的黑质胚胎细胞1周内大部分发生凋亡从而影响移植效果的难题,采用酪蛋白酶抑制剂(ac-yvad-cmk)有效地抑制黑质细胞凋亡,增加移植细胞的存活率,并促进其功能的恢复woodgate等[14]发现单胺摄取抑制剂却甲丙咪嗪(desipramine)能减少6-ohda所致pc12细胞凋亡

白斑病

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