经颅磁刺激技术在特殊儿童诊疗领域中的研究

儿童注意缺陷多动障碍(ADHD)是一种广为流行的神经发育精神障碍。根据DSM-V,ADHD包括两大症状群:注意力不集中、多动与冲动。儿童ADHD的患病率是3-5%，30%-50%的儿童症状将持续到成年。ADHA患儿的其他精神疾病并发症高发。并发症的常见类型包括破坏性行为、焦虑、物质使用障碍以及抑郁。存在并发症的患者其学校和家庭功能损害更严重。ADHD是儿童精神科门诊的常见病和多发病，但目前我国ADHD患者的治疗率低，且以药物治疗为主。ADHDD是与环境和遗传因素相关的神经发育障碍。神经生物学的证据表明,患者大脑右半球的额叶-纹状体-小脑环路存在异常，该区域主要负责感觉统合；多巴胺紊乱被认为是导致异常的主要神经生化机制，可认为ADHD是涉及多巴胺回路的一种神经精神疾病。神经心理学研究发现，ADHD患者的执行功能存在缺陷，其目标指向行为的功能不足，表现在定势转换（set-shifting）和定势保持（set-maintenance）、注意控制（包括注意维持和注意选择）、干扰和运动抑制、计划、决策、时间预期和工作记忆等多方面。ADHD患者执行功能最主要的问题是运动反应抑制、工作记忆和注意保持。

TMS与儿童ADHD的辅助诊断

早先的研究发现，和正常儿童相比，采用TMS刺激ADHD患儿大脑运动皮层诱发的短间隔皮层抑制（SICI）减少，SICI被认为是GABAA在初级运动皮层的调节抑制结果.DonaldLGilbert()以49名ADHD患儿和49名正常儿童为被试(年龄为8-12周岁，均为右利手)，发现TMS诱发的运动皮层区域的SICI值是一个量化的、有生物学基础的测量指标。和正常儿童相比，ADHD患儿SICI均值少了40%，更低的SICI值和更严重的ADHD症状相关，SICI值和运动技能也呈显著正相关，SICI值是ADHD症状严重程度的一个稳定标记，该指标有助于诊断儿童ADHD的分类和严重性。但该研究并未给出明确的诊断分界值。SteveWWu等人（）研究采用名右利手被试，年龄8-12岁，性别和年龄匹配，和正常同龄对照组（n=64）相比，ADHD患儿组（n=50）呈现更长时间的同侧静默期延迟（ipsilateralsilentperiodlatency），同侧静默期延迟指标和SICI值呈正相关。和健康对照组相比，TMS诱发的ADHD组被试的同侧静默期延迟要长５毫秒，而且这种差异具有稳健的统计显著性。同侧静默期期延迟和父母他评的ADHD严重程度正相关，尤其是多动与冲动的评级。同侧静默期延迟还提示ADHD患儿大脑两半球间抑制信号传导速度较慢〇Ｄ’ＡｇａｔｉＥ等人（）采用TMS刺激患儿的左侧运动皮层，并记录脑电反应。发现TMS诱发的N波和大脑皮层的抑制环路激活相关联，因此N波也被认为是ADHD的一个潜在抑制标记。TMS将来可被用作ADHD患者运动皮层功能、异常行为的严重程度以及运动发展问题的诊断工具。

儿童ADHD的治疗

ADHD是一种常见的神经和行为障碍。脑成像研究发现，ADHD患者的前脑和基底神经节存在明显的多巴胺能紊乱。前额叶皮层、前扣带回、岛叶、杏仁核、小脑也可能参与ADHD的病理生理学。在临床治疗中，哌醋甲酯制剂（如利他林等）往往是ADHD的首选药物，该药物主要通过抑制多巴胺和去甲肾上腺素在纹状体中的再摄取对ADHD进行干预。但据估计有10-30％的ADHD患者采用常规治疗无效（包括药物、行为和教育干预的方法）。

该结果引发了研究者对其他治疗方法如rTMS的积极探索。ADHD患者多伴随着前额叶多巴胺异常。rTMS作用于前额叶皮层能够影响脑内的多巴胺环路功能。高频rTMS作用于皮层运动区或背外侧前额叶皮层（Dorsolateralprefrontalcortex,DLPFC）可诱导调节内源性多巴胺释放到尾状核。BlochY等人（）在成人ADHD患者的研究中发现，高频rTMS刺激右侧DLPFC可以提高患者注意力。深度TMS（DeepTMS）采用特制的Ｈ型线圈发出磁刺激，刺激深度可达6-8ｃｍ。深度TMS可诱导神经认知网络的长时改变，对认知和执行功能具有修复作用。一项双盲随机控制研究中，成人ADHD患者接受15次高频rTMS，刺激部位为右侧前额叶皮层；实验组使用８字形线圈进行真刺激；对照组采用伪线圈进行伪刺激。在干预前后采用行为测量和问卷的方法、以及静息态脑电波和采用停止信号任务（stopsignaltask）诱发的脑电波，评估深度TMS对成人ADHD患者的疗效。结果表明，和对照组（n=10）相比，对右侧DLPFC的深度TMS治疗显著提高了实验组患者（n=10）的注意测验成绩，并改善了反应抑制。为了评估低频rTMS对ADHD患儿的安全性和疗效，LázaroGómez等人（）进行了一项开放性试验。排除癫痫病史的10名常规治疗无效的ADHD男童入组。年龄范围为7-12岁，接受左侧DLPFC的rTMS治疗，采用蝶型线圈，频率为1Hz，90％静息运动阈值（restingmotorthreshold,RMT），连续5天共计个刺激。所有患儿都能耐受并完成了治疗，7名被试报告了一过性轻微头痛或局部不适，但仅持续几分钟，未经药物治疗后消失。2名被试报告了颈部疼痛。总体上，采用1Hz的rTMS对左侧DLPFC进行治疗，儿童耐受性较好，安全可靠。患儿的家长和教师在治疗前后均完成ＤＳＭ-ＩＶ标准下的ADHD症状检查表，统计结果发现，治疗后家长和教师评定的儿童行为表现明显改善。但该单组前后测研究未设置伪刺激对照组，可能存在安慰剂效应和ｈｅｌｌｏ-ｇｏｏｄｂｙｅ效应，且样本量小。有限的证据表明rTMS治疗表现出安全和有效，其治疗的有效性对ADHD病理生理学的多巴胺环路功能异常的理论假设提供了支持性证据。但需要更多的研究支持该技术在儿童ADHD患者中的应用。

经颅磁刺激对孤独症谱系障碍的改善

孤独症谱系障碍（ASD）是一种儿童广泛性发展障碍，包括孤独症，阿斯伯格综合征，雷特综合征，未定型的广泛性发育障碍。这种疾病发生在儿童早期，若不及时治疗，症状不会随年龄增长而自行改善，因此为达到最优的治疗效果有必要进行早期干预在ASD的病理生理机制中，抑制性神经递质7－氨基丁酸（GABA）起重要作用。Harada等人（）对12名孤独症患儿样本的磁共振波谱检查发现，额叶中的GABA减少，并且GABA-谷氨酸（rTMS）的比率也减少。因此ASD可能会减少ＧＡＢＡ的活性，而且会病理性地增加谷氨酸能的活性。（ＧＬＵ通过谷氨酸脱羧酶转换为GABA）。Ｔｈａｔｃｈｅｒ等人（）对ASD患者的脑电图研究也发现丘脑-皮层神经网络中GABA能不足。

一项小样本尸检报告发现成年孤独症患者GABAA受体的异常（受体密度减少，苯二氮卓结合位点减少），主要分布的区域有：前扣带皮层，海马，前额叶皮层，顶叶和小脑。还有研究发现孤独症患者的GABAA受体受损，小脑的谷氨酸脱氧酶减少。两项研究发现,孤独症和AS患者的运动相关皮层电位（ｍｏｖｅｍｅｎｔ-ｒｅｌａｔｅｄｃｏｒｔｉｃａｌｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ，MRCPs）存在异常。ｆＭＲＩ检查发现，ASD患者在运动时，辅助运动区（ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｒｙｍｏｔｏｒａｒｅａ，SMA）有更多的激活。

ＳＭＡ的功能紊乱可能是运动障碍的原因，因此推测采用rTMS干预SMA可以用来改善孤独症症状。目前有充分证据表明rTMS能够影响运动相关皮层电位并改变运动功能。ＰｅｔｅｒＧＥｎｔｉｃｏｔｔ等人（）采用MRCP实验范式考察低频rTMS是否能够改善ASD。并假设rTMS作用于SMA能够改善患者运动功能。１１名ASD患者接受实验处理，被试平均年龄17.55±4.06岁，包括6名孤独症患者和5名ＡＳ患者。刺激参数为1Ｈｚ，％ＲＭＴ，每日时长15分钟，即个脉冲。采用被试内设计，每位患者接受三个方案的处理：作用于左侧初级运动皮层（PMC）持续一周、作用于SMA持续一周以及作用于左侧PMC的伪刺激持续一周，被试在每个刺激方案结束后接受ＥＥＧ测量以获取因变量。重复测量的多因素方差分析结果表明，低频刺激SMA改善了患者的MRCPs的早期成分，该成分与准备运动的神经过程相关；低频刺激PMC改善了患者的MRCPs的晚期成分，该成分在运动行为前的瞬间发出，代表着运动的执行。

rTMS是治疗孤独症的有效技术，且在早期干预中显示出潜在优势。首先，rTMS能够治疗紧张症（ｃａｔａｔｏｎｉａ），孤独症和紧张症之间错综复杂的联系提示rTMS可能对治疗孤独症的某些类型有效。其次，5－ＨＴ系统的早期紊乱影响脑发育是孤独症的一个潜在发病机制。在动物研究中，长程rTMS已被证明能够诱发大鼠脑的突触前5－ＨＴ受体的活性，因此，对孤独症患儿采取早期的rTMS干预可能有助于治疗其5－ＨＴ功能障碍，并可能逆转甚至完全阻止症状的发展。最后，大多数孤独症患儿伴发精神发育迟滞。有研究表明女性精神分裂症患者在接受rTMS治疗后，认知测验成绩有显著提高，据此推测rTMS治疗对改善孤独症患者的认知功能有效。rTMS作为一种非侵入性的物理干预方法，在治疗孤独症领域的前景十分广阔，其治疗孤独症的刺激参数、刺激部位有待更多的循证医学研究。

经颅磁刺激在儿童脑瘫中的应用

脑性瘫痪，简称脑瘫，是自受孕开始至婴儿期非进行性脑损伤和发育障碍所导致的综合征。临床上以姿势与肌张力异常、肌无力、不自主运动和共济失调等为特征，常伴有感觉、认知、交流、行为等障碍和继发性骨骼肌肉异常，并可有癫痫发作。脑瘫是痉挛的普遍原因，痉挛症状的改善通常会带来运动功能的改善。

（1）TMS应用于脑瘫的功能评估：

脑室周围白质软化（ｐｅｒｉｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｌｅｕｋｏｍａｌａｃｉａ，PVL）是痉挛性双侧瘫疾的最常见原因。早先认为运动障碍是由于皮质脊髓束损伤，但更多的证据表明额叶外侧皮质功能障碍与PVL相关联。ＶｒｙＪ等人（）使用TMS单脉冲刺激右侧胫骨前肌来评估皮质脊髓束的完整性和皮质抑制功能。对15名伴有PVL的痉挛性双侧瘫痪儿童（患者组）和22名健康儿童（对照组）进行了比较。研究者记录中枢运动传导时间作为皮质脊髓束完整性指标，记录运动诱发电位的振幅作为兴奋后静息期（ｐｏｓｔｅｘｃｉｔａｔｏｒｙｓｉｌｅｎｔｐｅｒｉｏｄ，SP）的指标，SP代表皮质抑制性神经元的功能。结果发现患者组的皮质脊髓束完整性指标与对照组无显著差异。患者组的SP较对照组明显缩短（患者组均值25.6±6,9ms；控制组均值47.6±47.6ms,P=0.），表明伴有ＰＶＬ的患者大脑皮质抑制功能下降进而引发运动障碍。若该项研究可重复性强，SP有望成为诊断脑瘫患者大脑皮质抑制功能紊乱的一项量化指标。ＫｅｓａｒＴＭ等人（）采用TMS诱发肌肉运动的方法研究脑瘫患者的运动皮层映射模式（ｍｏｔｏｒｃｏｒｔｉｃａｌｍａｐｐａｔｔｅｒｎｓ）。采取第一背侧骨间肌和胫骨前肌作为运动皮层的取样代表，采用粗大运动功能测量（ｇｒｏｓｓｍｏｔｏｒｆｕｎｃｔｉｏｎｍｅａｓｕｒｅ，ＧＭＦＭ）和墨尔本上肢机能评定（Ｍｅｌｂｏｕｒｎｅｕｐｐｅｒｅｘｔｒｅｍｉｔｙｆｕｎｃｔｉｏｎ）作为运动功能的评定工具。结果发现在双侧脑瘫患者中，单侧第一背侧骨间肌运动诱发区域更广则其墨尔本上肢机能评定分数越低，TMS诱发的运动皮层映射和运动功能损害存在关联。

（2）rTMS对脑瘫的治疗尝试:

rTMS是一种改善偏侧脑瘫患者肌肉痉挛症状和运动功能障碍的有效治疗方法。Ｖａuｅ等人（）应用rTMS对17例脑瘫患儿进行双盲随机对照研究，分为三个组：1Hz组、5Hz组和伪刺激组。刺激持续5天，90％ＭＴ，发现5Hz组的上肢痉挛缓解，但伪刺激组和1Hz组症状没有显著变化。其原因可能为高频rTMS增强皮质脊髓束的兴奋性进而缓解痉挛。另外，该研究中所有被试均未出现癫痫发作，初步证明rTMS治疗的安全性，但该研究的不足是，5天的治疗剂量可能是不够的。Ｂｅｒｎａｄｅｔｔｅ等人（）采用6Hz的rTMS结合约束引导运动疗法（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ-ｉｎｄｕｃｅｄｍｏｖｅｍｅｎｔｔｈｅｒａｐｙ，CIMT）治疗儿童先天性偏侧脑瘫。该研究设置了伪刺激组（n=9）。真刺激组（n=10）接受了5天的刺激rTMS治疗，治疗时间共计10小时。辅助手评估（assistingｈａｎｄａｓｓｅｓｓｍｅnｔ，ＡＨＡ）对手功能进行测评，采用协方差分析控制前测基线差异，统计检验表明，相比伪刺激组，rTMS联合CIMT治疗组的手功能改善明显。研究表明rTMS联合CIMT治疗方案是安全可行的，并对儿童偏瘫治疗有效。

儿童被试接受经颅磁刺激的主观体验

早先有ＧａｒｖｅｙＭＡ等人（）采用自评问卷的方式调查儿童接受TMS的主观体验。38名儿童被试接受TMS处理，在一个10点量尺上（从1“最讨厌的”到10“最令人愉快的”），被试给TMS整体评级为6.13。仅有５％的被试（2人）因感到不舒服停止了TMS治疗，绝大多数人能够顺利接受TMS，34名儿童认为自己会重复体验TMS。被试的自我报告显示，接受TMS治疗优于其他不愉快的童年经验如看牙医等事件。Ｇｉｌｂｅｒｔ等人（）采用榜样示范和渐进脱敏的方法，首先对儿童讲解TMS原理，然后将TMS作用于研究者自身，接着作用于儿童父母的手臂，然后是儿童的手臂，最后对儿童头皮部位进行低频TMS刺激，研究发现儿童合作良好，没有表现出焦虑，并且该结果具有稳健的可重复性。

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