神经发育疾病的新致病基因BioArt生

酶美#神经性发育障碍#是一种普遍和多样的疾病，而且会经常导致智力障碍。虽然它的相关基因有不少已经被发现了，但是其大多数病例的病因仍不清楚。核小体是染色质的基本结构单位。染色质重塑蛋白通过调控染色质的组装、核小体的分布等，广泛地影响基因的表达，从而参与一系列的生物学过程。模拟开关蛋白（ISWI）是一种依赖于ATP的染色质重塑蛋白复合体，目前在脊椎动物中已经发现了八种不同的亚型，其中SNF2L或SNF2H亚基负责提供复合体必不可少的ATP水解酶活性。这两个亚基高度同源，分别由SMARCA1和SMARCA5基因编码，包含N端，C端和ATP结合域等功能性结构域。年5月12日，医院的应用基因组学中心Hakonarson课题组和宋源泉课题组在ScienceAdvances上合作发表了题为PathogenicvariantsinSMARCA5,achromatinremodeler,causearangeofsyndromicneurodevelopmentalfeatures的文章（第一作者，李东博士和王骎博士）。本项研究是第一个描述SMARCA5突变如何导致一系列神经发育延迟，并进一步阐明了它们的临床意义。在这项工作中，研究人员发现，12个携带SMARCA5突变的病人在临床上表现出类似的症状，包括轻度的发育迟缓、身高偏矮、小颅等。通过基因组测序，他们发现了8个未曾报道过的SMARCA5错义或缺失突变。分析蛋白的三维结构，发现这些突变主要发生于蛋白的ATP结合域和C端结构域，可能影响了复合体与ATP或DNA的结合。接下来，为了进一步研究SMARCA5蛋白的功能，研究人员以果蝇为对象，探索了该蛋白在神经系统发育过程中的作用。果蝇Iswi是脊椎动物SMARCA1和SMARCA5的同源基因，Iswi功能缺失或敲降的果蝇表现出身长变短、幼虫脑叶中分裂细胞减少、成虫脑偏小、神经元树突发育异常、蕈形体结构缺失、成虫运动机能受损等一系列表型，与病人的主要症状颇多重合，表明了SMARCA5在神经系统发育及神经网络的形成过程中扮演着重要角色。在果蝇中表达人源野生型SMARCA5能挽救Iswi功能缺失或敲降导致的绝大多数表型，但表达病人中发现的突变蛋白只能部分地缓解一些缺陷，对神经元树突形态、蕈形体结构、运动功能等异常表型并无明显改善，说明这些突变确实极大地影响了蛋白的功能，与疾病的发生息息相关。总体而言，本篇文章将SMARCA5蛋白突变与一系列之前未能明确诊断的发育异常联系起来，首次将其确定为染色质重塑蛋白突变导致的神经发育异常，在果蝇中的研究工作也印证了染色体重塑蛋白对神经系统的发育有着重要作用，大大地拓展了该蛋白复合体的相关疾病谱系，对于今后神经发育疾病的研究有着极大的参考价值。该工作也定义了一种新的由SMARCA5等染色质重塑蛋白突变而引起的神经性发育疾病，为遗传诊断提供了新的生物标记。原文链接：

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