大龄父亲之伤蛋蛋里上演的精子内战

（文/MichaelLePage）“我当时的想法是，‘天哪，我把样品弄混了，我犯了重大错误。’整整一夜，我愁坏了。”那是年，当时安妮·戈里耶利（AnneGoriely）刚刚看到精子样品的测试结果。她希望通过这项研究解开一种罕见遗传病——尖头并指综合征（Apertsyndrome）的谜题。可是，看到测试结果的那一瞬间，她以为样品遭到了某种污染，或是混合。

然而，当戈里耶利尝试找到出错环节的时候，另一种解释闪现在她的大脑中。她回忆道：“我突然明白了，‘也许并没有什么污染，也许这就是真实的数据。’”

每个男人的睾丸内都在进行着一种变化，这种变化此前一直不为人知，却被戈里耶利意外发现了。这就像是放慢版的癌症，睾丸里的精原细胞由于变异而进行非正常分裂，随着年龄上升，变异的精子比例逐渐增大，变异精子遇到卵子的几率也随之增加。“所有男人的体内都在发生这种变化，”戈里耶利说，“作用很小，却真实存在。”

近期发现，这些变异会引起某些罕见疾病，对于包括自闭症和精神分裂症在内的一些更为普遍的疾病，可能也有着重要影响。这样一来就能够解释为什么这些疾病如此常见，而且在一些男性生育年龄推迟到30多岁、40多岁甚至更晚的文化里，发病几率还会更高。

不过这也并非全是坏消息。同样的变异也许还能促进脑细胞分裂，所以这个进程也许在我们大脑增大的演化过程中，也发挥了至关重要的作用。

相对“常见”的罕见变异

我们的故事始于上个世纪90年代，当时英国牛津大学的一位临床遗传学者安德鲁·威尔基（AndrewWilkie）开始研究尖头并指综合征的致病原因。由于正常发育过程陷入混乱，患有这种病症的孩子会带着各种各样的问题出生，比如连在一起的手指脚趾，以及畸形的头骨和面部。“这种情况出现时，总是令人震惊，”威尔基说道。因为孩子的父母双方都完全健康。

万幸的是，尖头并指畸形症非常罕见，仅仅有1/的人会受到影响。问题在于，这种病其实应该更加罕见才对。诸如囊肿性纤维化或是镰状细胞性贫血之类的普通遗传性疾病，是基因变异传递到下一代的结果，而尖头并指畸形症并不是这样，导致这种病的变异是在精子和卵子产生的同时新出现的。

新变异很常见。我们每个人出生的时候都带有大约50个新变异，虽然这些基本不会产生什么明显影响。50个貌似不少，可我们基因组里却有30亿个碱基对，阵线拉得相当长，变异可能发生在其中任何一处。这也就意味着，随机的新变异能够正好触发某一种特定疾病——比如尖头并指畸形症的几率，应该比1/要低得多才对。

我们每个人出生的时候都带有大约50个新变异，虽然这些基本不会产生什么明显影响。

那么，为什么这种病会相对更“常见”呢？“肯定是因为目标大，”这是威尔基最初的想法。也许一大段DNA的任何一处发生变异都会导致尖头并指畸形，所以发病几率才会这么高。然而，事实刚好相反。威尔基的团队发现，只有在一个叫做FGFR2的基因上的一到两处特定位置发生的变异才能引起这种病，目标非常小（参见《自然·遗传学》，第9卷，页）。

也有可能是这个位置特别容易发生变异，变异率比别处高很多？这种变异“热点”位置在基因组的其他区域确实存在，但没有一处像这里这么小。威尔金觉得很奇怪，FGFR2上的这两个位置，到底有什么特异之处？

对尖头并指畸形症患儿父母的一项研究，带来了组成谜题的另一块拼图。在这项研究中，威尔基发现，新变异总是发生在精子中，而不是卵子中（参见《自然·遗传学》，第13卷，第48页）。这到底说明了什么？是存在一些特殊原因导致这些父亲产生出变异的精子，还是他们只是不那么幸运？

来自父亲的变异

为了找出真相，刚刚加入到威尔基团队的戈里耶利决定，将尖头并指畸形症患儿父亲的精子样品和随机抽取的其他男性精子样品作一个比较。她的所见所得可能会使所有将为人父母的人们感到不安：几乎所有男人产生的精子里都含有这些变异，虽然含量微乎其微。他们所找到的最大比例，也不过是一位男性全部精子里有1/是变异精子。即便如此，任何一对父母都有可能生出患有尖头并指畸形症的孩子，就看遗传的骰子会摇出什么样的点数。“时不时就会有个父亲不太走运，”威尔基说道。

从概率而言，生一个健康的孩子实在值得感激。

这还不能解释尖头并指畸形症不正常的高发病率。实验结果还有一些不同寻常之处，提供了另一条线索。

大多数基因在细胞内都同时存在两份，经过减数分裂会传递到不同的精子上，每个精子只携带一份基因。新变异在两份基因中出现的概率应该相同才对。但是，当戈里耶利研究尖头并指畸形患儿父亲和正常婴儿父亲的精子时，她吃了一惊：变异几乎总是出现在同一份FGFR2基因上。这就是她在年的那个晚上会认为样品受到了污染的原因。

就在戈里耶利对着实验结果冥思苦想的时候，她忽然灵光一闪。她说：“我冲进安德鲁的办公室，对他说，‘还有别的东西存在，这里还有一种选择作用。’”

睾丸里的“演化竞争”

当带有某种特征的个体比不带这种特征的个体拥有更多繁殖机会时，自然选择就发生了，这种特征在种群中会变得更加普遍。戈里耶利意识到，也许有一种类似的进程在选择那些带有尖头并指畸形变异的精子。

每个男性每天要产生超过1亿个精子。精子来自一种位于睾丸精曲小管内的干细胞，称为精原细胞。精原细胞分裂形成的两个细胞，一个最终转变成精子，另一个则成为新的精原细胞，从而保持精原细胞总数恒定。这样，精子便能在男性一生中源源不断地产生出来。

时常就会有某个精原细胞发生变异。有时变异的细胞死掉了，但是多数变异并没有明显的影响。也就是说，变异细胞会把变异传递给由它分裂产生的精子和新精原细胞。在男人的一生中，随着年岁的增长，变异精原细胞的数量会上升，不过应该是一种稳定而缓慢的上升。

虽然男性的精子是不断产生的，但是随着时间的流逝，分裂出精子的精原细胞却会积累越来越多的基因变异。图片来源：kinja-img.







































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