肌张力低下智能障碍性腺发育落后肥胖

孩子被诊断为普拉德-威利综合症（Prader-Willisyndrome,PWS），对孩子和家庭来说可能是人生道路上一个重大的转折。从开始孕育宝宝的满满幸福到孕期的胎动减少、生后的少吃少动、发育落后、再到贪食、肥胖和各种并发症，这个疾病无时无刻不牵挂着每个患儿父母的心。医院儿科，我们大量诊治和随访了这类患者，感受到了家庭深深的焦虑和强烈需求。因此，希望通过建立这个平台来传递基本的知识、前沿的进展，并将PWS家庭紧紧联系在一起，一路寻找最佳的治疗方案。

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1.什么是PWS？

普拉德-威利综合征（PWS）是一种先天性疾病，发病率为1/到1/。患儿因缺少15号染色体上一组基因的表达（位置15q11-q13），可导致多系统化异常，从而影响其食欲、发育、代谢、认知和行为等身体的各个方面。

2.PWS主要临床表现?

PWS的特征包括肌肉张力不足，不知足的食欲与肥胖，性腺机能不足和第二性征发育不完全，生长延迟，心智迟缓和机能迟缓，身材矮小，小手小脚，轻微的外观异常，且可能会有严重的行为问题。部分患儿被误诊为以下疾病：脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力、软骨病、发育迟缓、单纯性肥胖症等。

（1）常见临床表现：

1)新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和吞咽困难，常需鼻胃管灌食）、哭声微弱（不哭）、四肢活动力差（不动）、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔未闭合）。

2)特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较直、隐睾。

3)食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于1岁至6岁出现食欲亢进且无法自控，加之患者的新陈代谢率低，热量消耗慢（PWS患者的热量需求约为同龄正常人的2/3），造成体重急速增长。过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾）、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严重的胃肠道穿孔。

4)运动发展：动作发展迟缓，如8个月才会抬头，1岁才会坐，2岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。

5)智力/语言：轻度到中度的智障，IQ约在40～，平均70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发展迟缓（如3岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。

6)学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导致学习上多有困难，造成日后生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以示范动作加上口语解释，可加强学习效果。

7)情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损)皮肤、程序化行为、固执、不合作、爱争辩、对立、违抗、偷窃说谎(食物相关)、藏食物、占有欲强、人际关系退缩、自我为中心、自言自语、大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、忧郁症(青少年以后渐严重)、暴力行为、注意力不集中。

8)性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术)、阴茎短小；女生小阴唇与阴蒂，第二性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。

9)眼睛问题：集合性斜视/内斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有Brush-Field（灰白）斑点、白内障。

10)牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异常等口腔问题。

11)体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。

12)骨骼系统：脊柱侧弯发生率高(10岁前约30%，10岁后约80%，且可能会随生长激素的治疗而加剧)或驼背、骨质疏松(易骨折)、髋关节发育不良(易脱位)、足外翻、下肢平衡异常。需拍片并定期复查。

13)其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现象。甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后复苏（PWS患者可能对常规剂量的药物及麻醉剂出现异常反应需密切监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：年英国文献报道PWS死亡率高达3%。

（2）临床诊断：

在由HolmVa,CassidysB等学者确定的诊断标准，沿用至今，年中华儿科内分泌遗传代谢学组将其写入中国专家共识，其主要临床特点有：

其主要标准包括（符合+1分/项）：

1）新生儿及胎儿期中枢性肌张力低下、吸吮无力随年龄增长改善

2）婴儿期喂养困难或生长发育迟缓

3）1~6岁体质量迅速增加至肥胖

4）特征性五官包括额窄、杏仁睑裂、口角下垂

5）性腺功能减退，生殖器官发育不全，为沉降的睾丸、短小及无色素沉着的外阴

6）智力发育落后，轻度智障

次要标准包括（符合+0.5分/项）：

1）胎动减少，婴儿期嗜睡并随年龄可改善

2）睡眠失调及呼吸暂停

3）典型行为问题超常拼图技能、强迫行为、爱看恐怖电影

4）手足短小，手掌窄，尺骨边缘直，扁平足等

5）身材矮小，男性身高小于cm，女性身高小于cm，小于家族中其他成员

6）皮肤色素减退，生后皮肤白皙，较家族其他成员白皙许多

7）年长后手足短小，手掌窄，尺骨边缘直

8）眼睛异常眼内斜或近视

9）涎黏稠，口角经常可见白色粘稠附着

10）构音缺陷，不能准确发某些音节

11）皮损

对于年龄小于3岁总评分大于4分或主要诊断标准达到4分即可诊断；或年龄≥3岁总评分大于8分或主要诊断标准达到5分即可临床诊断；

附：PWS一些少见的临床特点：痛阈高，呕吐反射弱，婴儿期体温不稳定，脊柱侧凸或后凸肾上腺皮质功能减退，骨质疏松，糖尿病，夜间遗尿，牙齿问题，超常拼图技能、强迫行为、抠、戳皮肤，爱看恐怖电影。

（3）遗传学检测确诊：

1）高分辨率染色体分析（HRB）

可检测染色体区域15q11-13的缺失(deletion)，大约可诊断70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体异常，无法检出UPD或印记基因突变、以及较小微缺失；

2）荧光原位杂交法（FISH）

利用位于15q11-13的探针(probe)(如GSNRNP基因)，可检测出微细缺失(microdeletion)。但无法检出UPD或印记基因突变；

3）甲基化-特异性聚合酶链反应（MS-PCR）

可以检出99%的PWS患者，但无法确定为哪一种遗传类型。另外1%由于是单碱基变异或者微小缺失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出；

4）甲基化特异性多重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA）

能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断99%以上PWS患者，能够区分缺失型和UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是I型还是II型缺失；

5）染色体微阵列分析（CMA）

又称“分子核型分析”能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(CotyNumberVariant，CNV)，仅能检测出该致病区域的缺失(75～80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同时行MS-PCR或MS-MLPA确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达99%。

6）其他：还可使用全外显子测序(父源缺失、突变)、微卫星标记、全基因组SNP微阵列芯片等。

4.如果我是PWS患者，该如何治疗及定期监测？

（1）饮食行为与营养管理

早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽力保证足够的热量摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物，包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以帮助控制食欲。胃减容手术能否用于PWS尚存争议，根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死性危险，谨慎开展探索性手术治疗。

（2）性腺发育不良及青春期发育问题的处理

PWS患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激紊性性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数出生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。

1）隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素(hCG)的应用：男性PWS性腺功能减退患儿在生后早期(6个月)经睾酮或hCG治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下降到阴囊。HGC疗效不佳时仍应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为2岁以内，近端型隐睾以手术治疗为宜。

2）青春期性激素替代治疗：PWS患者常需要性激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但也存在较大争议，男性患儿雄激素替代可能产生行为问题，女性患儿雌激素替代治疗可能产生月经相关的卫生问题。因此建议PWS患儿的性激素替代治疗需要与患者监护人充分讨论利弊，确定监护人意见后方可实施。

3）性早熟的处理：约有15％一30％的PWS患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约4％的患儿可能出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性(可自发停滞)，故一般不建议采用GnRHa治疗。

　　(3)生长激素(GH)治疗

40％～％PWS患儿因GH缺乏导致身材矮小。年美国FDA批准基因重组人生长激素(rhGH)用于治疗PWS儿童矮小，而欧洲批准rhGH治疗PWS主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小。为此，按照美国标准PWS患儿需要达到矮小标准方可治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前(通常为2岁前)。研究发现，早期(生后3～6月龄)开始rhGH治疗还可以改善患儿精神运动发育。rhGH治疗可一直持续至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善体脂成分、脂代谢和认知功能的作用。当存在感染和呼吸道梗阻症状时，建议暂停rhGH治疗。严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)、活动性肿瘤和活动性精神病禁用rhGH。

　　治疗过程中需定期监测：

　　①心功能：rhGH治疗会影响心肌数量及功能，建议在治疗开始前行超声心功能检查，在长期治疗的PWS患儿中，视情况复查。

②胰岛素抵抗与糖尿病：rhGH治疗的PWS患儿胰岛素水平显著升高，因此在rhGH治疗的患儿中应监测糖脂代谢相关指标。

③脊柱侧凸：PWS患儿的脊柱侧凸发生率较高(10岁以前30％，10岁以后80％)。尽管已有的研究未发现rhGH治疗组与对照组在脊柱侧凸、进行性侧凸的发生率上有明显差异，脊柱侧凸也并非rhGH治疗的禁忌证，但考虑到潜在的风险，推荐在rhGH治疗之前、治疗后每6～12个月进行骨科脊柱全长x线正侧位摄片检查，对比治疗前后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。

④OSA（睡眠呼吸暂停）：PWS儿童青少年OSA自然发生率为44％～％，rhGH治疗可能增大舌体和腺体的体积，减小本来就狭小的气道，可能加重OSA，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。对于轻、中度OSA多数情况下扁桃体切除术后即可消失或缓解，对于PWS患者合并重度OSA，扁桃体切除术效果欠佳，因此建议临床实践中应注意rhGH治疗的风险和收益之间的平衡，密切、规律监测OSA症状。在出现中重度OSA情况下应暂停GH治疗，首先处理OSA再决定是否继续使用rhGH治疗。

(4)其他内分泌问题的处理

约20％～30％的PWS婴儿合并甲状腺机能减退，建议左旋甲状腺素钠，并根据游离甲状腺素和促甲状腺激素(TSH)水平调整药物剂量。PWS患儿可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱(中枢性肾上腺皮质功能低下，CAI)，建议所有PWS婴幼儿在发生中重度应激事件中，都应该考虑氢化可的松替代治疗

5.如果还想要个正常孩子该如何去做？

（1）生前遗传大多数父母还可以生出正常的孩子。PWS的再发风险与印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源UPD为散发，父母基因均正常，再发风险约为1%。印记基因突变：如果父亲也是PWS病人，再发风险高达50%，如果父亲不是PWS病人，再发率很低。

（2）早期产前诊断：由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前论断；如确实需要产前论断，可以在孕16-24周通过羊水脱落细胞（羊穿）的DNA甲基化分析行产前论断。

（3）PWS患儿生育：鲜有生育的报道，其子代患PWS的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女性缺失型患者的子代有50%发生Angelman综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有50%发生PWS的风险。

6.是否还有其他病人及目前PWS相关组织？

是的，您不是一个人，此病发病率相对较高，还有许多家庭和你一样在四处在寻找一样无助迷茫。因此，在与疾病抗争的道路上，您不是孤独的。目前国内浙江有民间成立的小胖威利罕见病关爱中心，而我们医院儿童遗传代谢病之PWS共同成长网站，与所有患者家属一起来帮助可爱的小威利，在我们这里有一个很大的家庭，我们不是罕见的病人，我们是可以像别的孩子一样的天使。除了此网站外我们还组建了

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